Gjennombrudd: Forskere identifiserer karakteristisk kjemisk signatur hos ME-pasienter.

10

Den 29.08.16 ble en ny studie med tittelen «Metabolic features of chronic fatigue syndrome» publisert i PNAS – og resultatene er så oppsiktsvekkende at mange nå snakker om et stort gjennombrudd. 

metabolics

Skjermbilde av artikkelen – trykk på bildet for fulltekst (PDF)

Forskningen er utført ved University of California San Diego School of Medicine, som har sendt ut en pressemelding om de spennende resultatene. Jeg har gått gjennom pressemeldingen, artikkelen og andre kilder og laget denne nokså lange oppsummeringen på norsk slik at flest mulig skal få den med seg.

«Forskere ved University of California San Diego School of Medicine, har brukt flere forskjellige teknikker for å identifisere og vurdere utvalgte metabolitter i blodplasma, og har identifisert en karakteristisk kjemisk signatur for den invalidiserende sykdommen og en uventet underliggende biologi: Den ligner på en tilstand kalt dauer og andre hypometabolske syndromer som kalorirestriksjon, diapause og dvale.»

Førsteforfatter på studien er Dr. Robert K. Naviaux, som er professor i medisin, pediatri og patologi og direktør ved Mitochondrial and Metabolic Disease Center ved UC San Diego School of Medicine. I pressemeldingen sier han:

«På tross av heterogeniteten i CFS, og variasjonen i hvilke faktorer som førte til sykdommen, viser våre funn at den cellulære metabolske responsen er den samme i pasientene. Og interessant nok er denne kjemisk lik dauer-tilstanden man ser i noen organismer, som slår inn når stressorer i miljøet trigger en nedregulering av metabolismen for å sikre overlevelse under betingelser som ellers ville ha forårsaket celledød. Ved CFS kommer denne nedreguleringen med langvarig smerte og funksjonsnedsettelse som kostnad.»

Utvalg og metode

Naviaux og hans kolleger studerte 84 personer; 45 menn og kvinner med ME, og 39 kontroller.

De 84 forsøkspersonene var rekruttert fra ulike områder i USA og Canada, og hadde en gjennomsnittsalder på ca. 50 år.

NB! Alle ME-pasientene i studien tilfredsstilte diagnosekriteriene fra IOM, Canada-kriteriene og Fukuda-kriteriene. (Selv om artikkelen bruker begrepet CFS (chronic fatigue syndrome) er det altså ME de har studert.)

De fleste pasientene hadde blitt syke i begynnelsen av 30-årene, og hadde hatt sykdommen lenge (i gjennomsnitt 21 år for menn og 17 for kvinner).

Karnofsky-funksjonsstatus som sier noe om livskvalitet ved sykdom var gjennomsnittlig 62 for menn og 54 for kvinner.

  • Karnofsky-score (utdrag)
    • 70: Klarer seg selv, ute av stand til normal aktivitet eller aktivt arbeid.
    • 60: Trenger noe hjelp, men klarer stort sett å tilfredsstille egne behov.
    • 50: Trenger betydelig hjelp og stadig medisinsk omsorg.

Måten pasientene hadde blitt syke på delte seg inn i fem hovedgrupper:

  1. Biologiske (virus, bakterier, fungale, parasitter)
  2. Kjemisk påvirkning
  3. Fysisk traume
  4. Psykologisk traume
  5. Ukjent

De spesifikke årsakene som lå bak de forskjellige kategoriene var svært omfangsrike, over et dusin bare for de 45 pasientene, og flere pasienter hadde multiple triggere som sammenfalt på samme år. Selv om biologiske triggere var mest vanlig, var det ingen enkelt infektiøs agent eller annen stressor som var statistisk mer prevalent, og det var utenfor studiens område å gjøre en omfattende testing av dette.

På tross av heterogeniteten av triggere, viste de cellulære responsene på disse miljømessige stressorene seg å være homogene og statistisk robuste. Disse dataene støtter oppfatningen av at det er den forente cellulære responsen, og ikke den spesifikke triggeren, som ligger til grunn for de metabolske uttrykkene ved ME.

Forskerne siktet seg inn på 612 metabolitter (substanser som er produsert av de metabolske prosessene) fra 63 biokjemiske veier/prosesser («pathway») i blodplasma. (Metabolsk «pathway» er et begrep som omhandler en serie kjemiske prosesser inne i cellene, og det handler da om energiproduksjon og -omsetning. Sitronsyresyklusen/Krebs syklus er kanskje kjent for flere.)

Metabolitter er mellomstadier og produkter av stoffskiftet. Begrepet metabolitt begrenses som regel om små molekyler. Cellene bruker disse til å kommunisere med hverandre, og de er også generelt sentrale i cellenes metabolisme (nesten som maten til cellene).

Forskerne så for seg at metabolske produkter i blodet kunne peile retningen for hva som er galt hos ME-pasienter, siden vår metabolisme sier noe om vårt funksjonsnivå.

De mente også at det er lettere å undersøke metabolismen vår enn genetikken. Det finnes ca. 2000 «moder»-metabolitter i blodet vårt, mens det finnes 6 milliarder genvarianter, der noen er fra fortiden. Analyse av metabolitter kan gi en lettere søkbar, mer fysiologisk relevant og kostnadseffektiv måte for å diagnostisere komplekse kroniske sykdommer som ME.

Siden slike resultater gir konkrete funn på molekylnivå, kan også resultatene brukes til å gi umiddelbart grunnlag for behandlingsintervensjoner, som for eksempel småmolekylære næringsstoffer, kofaktorer og livsstilsendringer.

Resultater

Det var store variasjoner i hvordan forsøkspersonene hadde blitt syke, og variasjoner i hvordan de ME-syke hadde det. Likevel viste funnene at den cellulære metabolske responsen er den samme hos pasientene.

Forskerne fant at ME har objektivt identifiserbare kjemiske signaturer hos både menn og kvinner. Disse var homogene og uavhengig av hvilken opprinnelig trigger man hadde for sykdommen.

Det var dessuten et markant skille fra friske kontroller. 

Forskerne fant at personer med ME hadde abnormaliteter i 20 metabolske prosesser. 

Dette inkluderte sfingolipider, fosfolipider, puriner, kolesterol, mikrobiom, pyrrolin-5-karboksylat, riboflavin, forgrenede aminosyrer (BCAA), peroksisomal og mitokondriell metabolisme.

Det viste seg også at noen metabolske prosesser var forstyrret hos mannlige forsøkspersoner, noen hos kvinnelige, mens andre overlappet (11). For detaljer om dette henvises det til tabeller og grafer i selve forskningspublikasjonen.

80% av de diagnostiserte metabolittene var redusert, noe som er i samsvar med hypometabolsk syndrom eller en lavmetabolsk tilstand.

Dette ser man også i en anerkjent overlevelsestilstand kalt «dauer», nesten en slags «dvaletilstand» hvor en rekke prosesser i kroppen nedreguleres for at kroppen skal bruke så lite energi som mulig, og bare overleve. Det trigges en nedregulering av kroppens prosesser for å sikre overlevelse under betingelser som ellers ville ha forårsaket celledød.

Hos ME-pasienter ser det ut til at dette skjer som en respons på ulike triggere, men at tilstanden ikke går over.

Dette kan forklare hvorfor ME-pasienter rapporterer voldsomme forverringer av selv bagatellmessige anstrengelser. Energistoffskiftet i kroppen er kronisk nedregulert av ukjent årsak, og kroppen har mer enn nok med å overleve.

Det viste seg også at metabolittene korrelerte med alvorlighetsgrad av sykdommen, de var alle reduserte. For en nærmere gjennomgang henvises det til artikkelen.

Spesifikke resultater

Dette inkluderte sfingolipider, fosfolipider, puriner, kolesterol, mikrobiom, pyrrolin-5-karboksylat, riboflavin, forgrenede aminosyrer (BCAA), peroksisomal og mitokondriell metabolisme.

Sfingolipider og glycosfingolipider: Her fant man de mest utstrakte og største forstyrrelsene, og de forklarte henholdsvis 55 % og 44 % av den metabolistiske forstyrrelsen i menn og kvinner. Den lavmetabolske profilen for sfingolipider synes å være en adaptiv respons som er motsatt av økningen av sfingolipider man ser ved metabolsk syndrom og akutt «cell danger response» (CDR). Forskerne skriver at denne lavmetabolske profilen kan være en tilpasning for å forhindre spredning av vedvarende virus og intracellulære bakterielle infeksjoner.

Fosfolipider: Også markert lavere enn hos friske. Men for en veldig spesifikt molekylær art av fosfolipider, PC, som inneholder den essensielle omega 3 fettsyren DHA og oljesyre, fant man en økning. Dette mønsteret er det motsatte av det man ser ved akutt infeksjon, CDS og metabolsk syndrom.

Puriner: Også abnormalt lave: disse er essensielle i ATP og GTP-produksjon (altså energiproduksjon) og reservekapasitet, delvis forårsaket av en generalisert nedgang i evnen til å fornye lagre av høy-energi fosfat etter anstrengelser. Disse lave verdier kan kanskje forklare den anstrengelsesutløste utmattelsen ME-pasienter opplever.

Mikrobiomet: Abnormalt lave verdier av metabolitter fra tarmfloraen, noe forskjellig for kvinner og menn. Motsatt av det en ser ved akutt inflammasjon og infeksjon.

Flavin adenin dinukloetid (FAD): Også redusert, er blant annet et viktig element i dannelsen av B6-vitamin. Inngår i en rekke forskjellige redoxreaksjoner i cellen, blant annet sitronsyresyklusen og i respirasjonskjeden. En reduksjon av FAD er det motsatte av det man ser ved akutt inflammasjon og infeksjon. FAD har også en rekke andre viktige funksjoner som artikkelforfatterne redegjør for i artikkelen.

De fant også en svakhet i visse mekanismer som kan føre til at man får det som kalles «leaky gut» og forstyrrelser i slimhinnene i tarmen. Dette kommer delvis av forstyrrelser i tarmfloraens cellekommunikasjon.

Pyrrolin-5-karboksylat og arginin: Økte verdier i blodet både hos kvinner og menn, sammenlignet med friske forsøkspersoner. P5C-produksjon er en velkjent reaksjon på stress hos planter og pattedyr. Økt arginin kan teoretisk sett være i sving ved nitrogenoksid-syntese (NO) og bidra til vaskulære hodepiner eller migrene, men linken mellom arginin og migrene er kompleks. Økt arginin er assosiert med en nedsatt risiko for infeksjon etter operativt stress.

Forgrenede aminosyrer (BCAA): Lave verdier hos både kvinner og menn med ME. Noen av disse aminosyrene har antibakteriell og antifungal aktivitet. Funnet er konsistent med nedsatt tarmabsorbering, økt nyreaktivitet og økt mitokondriell oksidering, eller en kombinasjon av de tre. Det viser at kroppens energiproduksjon er kompromisert.

Artikkelforfatterne bemerket så at disse funnene er konsistente med sykdomsprofilen i «dauer», som er en anerkjent medisinsk overlevelsestilstand. ME kan altså være en evolusjonistisk ivaretatt, genetisk regulert lavmetabolistisk tilstand lignende «dauer», som skal muliggjøre overlevelse, og vedvare; i omstendigheter som krever det – men med den konsekvens at funksjonsnivået og livskvaliteten drastisk kompromiseres. Men hvorfor vi går inn i «overlevelses-modus» på denne måten, det vet de ikke.

Diagnose og behandling

Forskerne fant i utgangspunktet mer enn 60 metabolitter som var forskjellige fra ME-syke og friske forsøkspersoner. De gjennomgikk hele settet for å finne et mer håndterlig utvalg som kunne brukes til å diagnostisere ME-pasienter.

ME-pasientene hadde i gjennomsnitt 10 metabolitt-abnormaliteter som bidro til ME-diagnosen, og 30 metabolitter som var abnormale men ikke bidro til å kunne stille en ME-diagnose. Dette betyr at 75% av de kjemiske abnormalitetene som ble identifisert av metabolomiske analyser var personaliserte, og at 25% bidro til diagnostisk gruppeinformasjon.

Man trengte bare 25% av de metabolske forstyrrelsene man fant i hver person for å sette ME-diagnosen. Det er da disse 25% -ene som utgjør den kjemiske signaturen. Naviaux sier at funnene viser at ME har en objektivt identifiserbar kjemisk signatur, både hos menn og kvinner.

Den diagnostiske nøyaktighetsgraden overskred 90% – dette betyr altså at forskerne kunne diagnostisere denne lavmetabolske tilstanden med over 90% sikkerhet. Hvis dette stemmer (noe man må ha flere replikerende studier for å endelig fastslå), så kan det bety at man har funnet en måte å teste for ME på.

Menn hadde en diagnostisk nøyaktighet på 94% ved bruk av åtte metabolitter, og kvinner hadde en diagnostisk nøyaktighet på 96% i følge analysen.

Ca. 75% av abnormalitetene var unike for hvert individ, noe Naviaux sier er nyttig for å guide individrettet behandling. Ved målrettet testing av metabolitter (metabolomikk), som gir direkte små-molekylær informasjon, kan man tilby tilpasset behandlingsinformasjon det er mulig å sette i gang med.

Forskerne skriver at deres kliniske erfaring tilsier at symptomforbedringer kan oppnås på en mer pålitelig måte ved å ta for seg de personaliserte abnormalitetene heller enn å anta at pasienten har en kjemisk abnormalitet uten faktiske målinger: Man må teste hver enkelt pasient for å se hvilke kjemiske avvik de har, og tilrettelegge symptomlindrende behandling etter dette.

Hva nå?

Forskerne legger til at videre forskning med større grupper deltakere fra et bredt utvalg geografiske områder er nødvendig for å validere funnene.

Forskerne er allerede i gang med en replikasjonsstudie med noen av de beste ME-forskerne i USA. I tillegg jobber samme forskere med å utvikle teknologi som kan gjøre denne metabolske testingen billigere, slik at det potensielt kan brukes til diagnostisering.

Naviaux samarbeider med den anerkjente forskeren Ron Davis på en større studie finansiert av Open Medicine Foundation (OMF) som de mener vil validere disse resultatene og i tillegg se på en genetisk komponent som kan forklare variasjoner i metabolitter og symptomer. Det er kommet en uttalelse fra Ron Davis angående studien, og en spørsmålsrunde med forskerne, som kan leses her.

Kommentar:

Jeg synes dette er den mest spennende studien vi har sett på lenge! Det har flere årsaker: For det første er det en godt gjennomført studie på en gruppe pasienter diagnostisert med strenge diagnosekriterier – slik vet vi at det er ME som studeres, ikke en eller annen utmattelse som kan skyldes noe annet. 

Det andre som gjør denne forskningen så spennende er at de finner avvikene i metabolittene hos de syke, men ikke hos de friske. Dette ganske skarpe skillet tyder på at man virkelig er inne på noe.

Det tredje er at forskerne klarer å diagnostisere på denne måten med 90% sikkerhet. Det er utrolig høyt, og lover godt for en kommende test. At de også finner individuelle resultater som kan gi klare tegn på hvilken behandling den enkelte bør ha, er selvfølgelig også ekstremt interessant. 

Resultatene i studien tyder på at en trigger har kjørt kroppene til ME-syke inn i en «dvaleliknende» tilstand der energiproduksjonen og -omsetningen ikke fungerer som den skal, og der det finnes en rekke målbare avvik som kan forklare ulike symptomer ved sykdommen. Hvorfor det skjer vet man ikke, men ved å vite hvilke metabolske mål man skal se etter, kan man begynne å tilpasse symptomlindrende behandling og kanskje klare å få kroppen ut av den dvalelignende tilstanden igjen. Eller kanskje man ikke SKAL prøve å få ME-kroppen ut av «dvalen», kanskje er det en tilstand som beskytter oss mot noe vi enda ikke vet hva er?

Det gjenstår enda mye forskning før man i så fall har et klart svar på hvordan dette skal gjøres. Studiens resultater støtter i alle fall ME-pasientenes opplevelser av at «kroppen virker ikke»! 

Dette er svært godt nytt for at folk skal skjønne at ME faktisk er en alvorlig, fysisk sykdom, og vil kunne stoppe en del av den uproduktive debatten vi ser rundt dette. Får man en TEST for sykdommen vil det hjelpe tusenvis hvert år som da slipper å gå gjennom lange runder med utredninger, for ikke å snakke om at man kan dokumentere at man har sykdommen. Jeg er også sikker på at denne forskningen vil gi støtet til flere studier på samme emne, kanskje sett fra litt andre vinkler, slik at man får utbrodert resultatene. På Haukeland sykehus forsker de jo også på cellemetabolisme.

Utfordringene nå blir å se om resultatene er replikerbare i andre studier, med pasienter fra andre deler av verden.  Studien sier noe om hva som skjer i kroppene til de syke, men hvorfor det blir slik har man fortsatt ikke funnet ut. Selve årsaken til ME, hvilken mekanisme det er som gjør at kroppen «sporer av», det vet vi fortsatt ikke. Videre må vi vite mer om hvilken behandling som bør tilbys mot de spesifikke avvikene forskerne finner, og dette må da også testes ut i videre studier før vi kan håpe på at det tilbys pasientgruppen. 

Kort sagt er det enda en lang vei fra laboratoriet til legekontoret, men dette er det mest lovende og interessante jeg har sett av ME-forskning på lang tid! 

Kilder:

Fulltekst av artikkelen i PNAS: «Metabolic features of chronic fatigue syndrome»., 29.08.16

Pressemelding fra UC San Diego Health: «Researchers Identify Characteristic Chemical Signature for Chronic Fatigue Syndrome», 29.08.16

Medical Daily: «Chronic Fatigue Syndrome: Characteristic Chemical Signature Identified For Debilitating Ailment» 29.08.16

ME-forskning sin oppsummering av studien på Facebook, 30.08.2016.

The Times (krever abb./innlogging): «Chronic fatigue syndrome could be the body trying to hibernate.» 30.08.16

Share.

About Author

10 kommentarer

  1. Tusen, tusen takk! <3
    Enorm jobb du har gjort, og det betyr så mye for oss andre å klare lese dette, og forstå i alle fall litt.

  2. Tore N Fjelldal on

    Veldig interessant å se sykdommen beskrevet ut fra blod-funn! Første spørsmålel jeg stiller meg er hvordan nedsatt metabolisme sammenfaller med dysfunksjonelle b-lymphocytter??
    (All ME-forskning gjøres på CFS, alle kriterier lages ut fra CFS, selv om pasientene ønsker et skille.

    • Jeg stilte meg det samme spørsmålet! 🙂

      Nå er jeg ikke sikker på om jeg har funnet det riktige svaret, det må jo forskningen vise oss, men jeg fant dette:

      «Fluge and Mella recently released a study stating that B-cell survival factors APRIL and BAFF were likely not the cause of the success of Rituximab in abating symptoms in ME patients. If Naviaux et al.’s research turns out to be replicable, his findings may both explain why the incidence of cancer is higher in ME patients and why Rituximab works for some. »

      Les mer her: http://www.meaction.net/2016/08/30/naviauxs-metabolism-paper-is-about-as-big-as-you-think/

  3. Dette er så spennende at det ikke er til å holde ut! Tusen, hjertelig takk,- du har gjort meg en stor tjeneste. Og alle de andre! Nå begynner håpet om hjelp virkelig å få substans!! 🙂

  4. Pingback: – Laktacidose, surgjøring av organismen (metabolsk acidose) på grunn av opphopning av melkesyre. I dag er dette en uvanlig acidoseform, men … – ToTo NeuroImmunologisk Kurativ Behandling

Leave A Reply